Cand.med. Awais Ahmad Mughal ved Institutt for klinisk medisin vil forsvare sin avhandling for graden ph.d.: Identification and validation of potential therapeutic molecular targets in glioblastoma initiating cells and characterization of the invasive phenotype of GBM – Where are the tumor cells and how can they be targeted?
Nye angrepsmål for behandling av glioblastom og kartlegging av svulstenes spredningsmønster i hjernen
Glioblastom (GBM) er den vanligste formen for primær hjernekreft og median overlevelse er < 1,5 år til tross for behandling med kirurgi, stråling og cellegift. Lege og forsker Awais A. Mughal har studert en spesielt aggressiv celletype i GBM for å undersøke hvordan kreften rammer hjernen samt bidratt til å identifisere nye angrepsmål for behandling.
Det er kjent at glioblastom-initierende celler har en sentral plass i det cellulære hierarkiet i GBM og besitter mange av nøkkelegenskapene som bidrar til tilbakefall av kreften. Denne celletypen ble derfor utgangspunktet for studiene i denne avhandlingen.
Arbeidet begynte med å finne angrepsmål i kreftcellene som ikke rammet friske hjerneceller. Det ble utført omfattende testing for å identifisere et sett gener som var høyt uttrykt (RNA- og proteinnivå) i glioblastom-initierende celler og samtidig ikke uttrykt i deres «normale motpart» (nevrale stamceller). Høyt uttrykk av genene var assosiert med dårlig overlevelse i denne pasientgruppen. Til slutt satt man igjen med 9 gener som pekte seg ut som attraktive kandidater for kreftbehandling.
PBK/TOPK var et av disse 9 genene og ble valgt ut for videre testing. Reduksjon av PBK-nivåene i glioblastom-initierende celler med to uavhengige metoder førte til samme resultat; kreftcellene vokste betydelig saktere og gikk inn i programmert celledød. Svulster som ble behandlet med en PBK-hemmer vokste mye dårligere uten at forsøksdyrene viste tegn til å bli syke av behandlingen.
I en annen studie undersøkte Mughal og medarbeidere funksjonen til genet NAT12/NAA30. Dette genet var ulikt uttrykt i kreftceller og friske hjerneceller. Nedregulering av NAT12/NAA30 i glioblastom-initierende celler førte til redusert cellevekst og forlenget overlevelsen til forsøksmus i transplantasjonsstudier.
Spredning av GBM i hjernen ble studert ved hjelp av dyremodeller og MR-bilder. I begge tilfellene observerte Mughal og medarbeidere at kreftcellene fulgte et bestemt spredningsmønster med foretrukne migrasjonsveier. Men tross omfattende spredning av kreftceller til områder som lå langt unna hovedsvulsten, kunne enkelte hjerneregioner i tilslutning til svulsten være spart for kreftinvasjon.
Resultatene fra denne avhandlingen kan få betydning for behandlingen av pasienter med GBM.
